国际罕见病日（每年2月的最后一天）是全球呼吁关注罕见病的重要契机，而朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）正是这类疾病中的典型代表。LCH是一种克隆性造血系统疾病，其特征为肿瘤性病变中存在CD1a+/CD207+细胞。该疾病的两大严重并发症为系统性过度炎症及进展性神经退行病变。由于原代样本稀缺且缺乏合适的研究模型，研究者对LCH发病机制的认知受限，进而影响临床诊疗。奥地利研究者Abagnale利用携带LCH最常见遗传驱动突变BRAFV600E的诱导多能干细胞（iPSCs），构建了LCH的人体外模型。[1]结果显示：BRAFV600E/WT型iPSCs在造血过程中呈现髓系单核细胞分化倾向，并自发分化为与病灶LCH细胞相似的CD1a+/CD207+细胞，其来源于CD14+祖细胞。研究证实，BRAFV600E通过调控单核细胞分化关键转录因子表达，在髓系分化早期即上调促炎分子及LCH标志基因的表达。体外药物测试表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂（MAPKis）可逆转BRAFV600E诱导的转录组改变。值得注意的是，MAPKis对髓系祖细胞无显著影响，但能特异性减少成熟CD14+细胞群。此外，将iPSC分化的神经元（iNeurons）与BRAFV600E/WT型iPSC来源的CD34+祖细胞分化的类小胶质细胞共培养后，可观察到神经退行性病变特征，包括神经元损伤和神经丝轻链蛋白释放（图1）。综上，奥地利研究者建立的iPSC模型为探究BRAFV600E在造血系统不同细胞类型中的作用提供了研究平台，并为比较和开发针对BRAFV600E驱动疾病的新型治疗策略提供了工具。
图1
近日，法国Julien Haroche教授就上述研究发表了评述。医脉通已对核心内容进行整理，并特邀中国医学科学院肿瘤医院曹欣欣教授，从专业视角对该研究进行深入点评。
Abagnale等人在《Blood》杂志上发表的研究，该研究揭示了BRAFV600E突变对iPSC衍生的造血祖细胞和小胶质细胞系的影响。研究发现，BRAFV600E突变存在于CD34+造血祖细胞中，能够诱导这些细胞分化为具有LCH特征的细胞。
近年来，BRAFV600E突变被证实是LCH的关键驱动因素之一。Abagnale等人的研究通过iPSC技术和CRISPR/Cas9基因编辑，进一步揭示了该突变在LCH中的作用。从两例儿童（1例LCH患者和1例健康对照）的外周血单个核细胞中诱导出iPSC，并通过CRISPR/Cas9方法获得带有BRAFV600E突变的细胞，这些细胞随后分化为多种细胞系，包括iPSC衍生的造血祖细胞（iHPC）和诱导的小胶质细胞样细胞（iMGL）（图2）。研究发现了以下三个结果：
细胞分化：BRAFV600E突变的iHPC能够自发分化为具有LCH特征的单核细胞；
药物反应差异：未成熟的祖细胞对MEK抑制剂表现出耐药性，而成熟的LCH样细胞对该类抑制剂敏感；
神经退行性变潜在机制：iMGL在体外诱导了神经元损伤，支持了LCH患者中枢神经系统受累的机制。
图2[2]
这些研究结果可能对临床有直接影响。例如，停止靶向治疗通常会导致疾病复发。研究表明，MAPK抑制剂仅针对成熟的CD14+单核细胞群体，对髓系祖细胞无效。因此，该研究支持使用传统化疗来清除未成熟克隆。然而，并非所有患者都存在未成熟克隆，因此需要进一步研究如何识别这些患者，是否需要对所有LCH患者进行基线骨髓评估，以及是否可以根据骨髓克隆的存在来指导化疗或靶向治疗的使用？Abagnale等人提供的数据为即将进行的前瞻性试验提供了宝贵的基础，以解决这些问题。
目前认为LCH是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎性髓系肿瘤。2010年Rollins等人首次报道57%的LCH病灶中可检测出BRAFV600E突变，在LCH患者的骨髓CD34+造血干细胞中均可检测到与病灶中相同的BRAFV600E突变，但是LCH是如何从骨髓CD34+造血干细胞，发展到病变处的CD1a+/CD207+细胞的？LCH患者外周血中肿瘤直接前体细胞至今尚不明确。另一方面，随着对MAPK信号通路激活在LCH发病机制中的发现，MAPK通路抑制剂被越来越多的用于临床。然而临床上发现MAPK通路抑制剂停药后80%患者在停药的半年内复发，这一临床现象至今原因不明。
Abagnale等人近日在《Blood》杂志上发表的研究，从2岁伴有危险脏器受累的患儿外周血单个核细胞中诱导出iPSC，并通过CRISPR/Cas9方法获得带有BRAFV600E突变的iPSC。该研究结果证实：1. CD14+单核细胞应是LCH外周血中的肿瘤直接前体细胞；2. MAPK通路抑制剂对肿瘤干细胞几乎无效，这就解释了临床中患者使用MAPK通路抑制剂停药后快速复发的根本原因；3. 阐释了儿童LCH晚期并发症神经退行性变的潜在发病机制。
本研究在LCH领域意义重大，为今后LCH治疗的前瞻性研究提供了重要依据，尤其是，我们应该更积极探索如何消除LCH肿瘤干细胞，以达到对于LCH疾病长期控制的目标。
曹欣欣 教授
- 国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任（廊坊院区）
- 作为课题负责人承担包括国自然面上等多项国家级、省部级课题
参考文献：
[1] Giulio Abagnale, Raphaela Schwentner, Philipp Ben Soussia-Weiss, et al. BRAFV600E induces key features of LCH in iPSCs with cell type–specific phenotypes and drug responses. Blood 2025; 145 (8): 850–865. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026066
[2]Julien Haroche, et al. Blood 2025; 145 (8): 790–791.
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